La serie plantea que algo, presumiblemente una plaga de origen desconocido, acaba espontáneamente y de manera fulminante, con la vida de cualquier ser con el cromosoma "Y" incluidos embriones, huevos fertilizados y espermatozoides. Las únicas excepciones en todo el planeta son el protagonista, Yorick Brown, un joven neoyorquino aprendiz de escapista, y su mascota, un mono capuchino llamado Ampersand. Acompañado por una agente de una organización secreta de los Estados Unidos, la agente 355, y la Dra. Mann, Yorick intenta encontrar a su novia, Beth, que se encontraba en Australia en el momento que se desató la plaga. En su camino descubrirá cómo ha cambiado el mundo con la desaparición de los hombres y evitará los peligros que le acechan al ser el último de ellos: Los servicios secretos israelíes... Un grupo de extremistas femenistas autodenominada Las Hijas de las Amazonas... Todas, por un motivo u otro, intentarán dar con él.
